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    仿制藥替代將助推新醫保制度改革

    仿制藥替代將助推新醫保制度改革

    作者:
    來源:
    2018/06/13 17:38
    【摘要】:
    隨著仿制藥質量和療效一致性評價的推進,仿制藥已經成為業界和媒體關注的焦點。何為仿制藥?仿制藥又稱通用名藥或非專利藥,指已失去相關專利保護、其他藥品生產商可注冊生產的藥品。

    隨著仿制藥質量和療效一致性評價的推進,仿制藥已經成為業界和媒體關注的焦點。何為仿制藥?仿制藥又稱通用名藥或非專利藥,指已失去相關專利保護、其他藥品生產商可注冊生產的藥品。美國FDA明確規定仿制藥必須滿足以下條件:和被仿制藥品含有相同的活性成分,其中非活性成分可以不同;適應證、劑型、規格和給藥途徑與被仿制藥品一致;與被仿制藥品生物學等效;和被仿制藥質量符合相同的要求;生產的GMP標準和被仿制產品同樣嚴格。

    2015年8月國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》,我國仿制藥的定義由“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”,提出將全面推進仿制藥一致性評價,我國迎來仿制藥質量全面提升的契機。CFDA數據顯示,現有近10.7萬個化學藥品批文中95%以上是仿制藥,我國是名副其實的仿制藥大國。

    專利藥是指在全球最先提出專利申請,并獲得專利保護的藥品,一般有20年的保護期,專利保護期內其他企業不得仿制。

    原研藥一般指過了專利保護期的品牌藥,為我國獨創藥品類別。國家發改委對原研藥的定義:化合物專利過期(包括行政保護期結束)的專利藥品和同類藥品(未能申請中國專利保護,但在國內首次上市的藥品)共同構成原研類藥品,這就已經潛在覆蓋了部分仿制藥,我國市場上的原研藥主要集中在外資企業。

    一、仿制藥替代原研藥(專利過期藥)是國際慣例

    隨著新藥研發難度的不斷加大,研發投入的逐年攀升,新藥研發的風險也越來越高,使得專利藥的價格水漲船高。在全球老齡化趨勢日益嚴峻的背景下,沉重的醫療費用支出已經成為各國政府面臨的主要難題之一。通過仿制藥對專利藥過期藥的臨床替代,可以有效緩解過快增長的醫療衛生費用,有效降低患者的用藥負擔,推動仿制藥產業的發展。

    近些年來,各國政府都在嘗試通過制定相關政策和設定目標,推進仿制藥的使用。歐美等發達國家極力推廣使用仿制藥有其基本的前提,即基于對仿制藥臨床療效、質量以及安全性的保障與自信。他們有嚴格的質量控制標準和注冊審評技術指標與程序,同時要求醫生開通用名處方,由藥師給患者調配,在一些國家和地區仿制藥已經成為臨床的首選用藥。

    專利藥尤其是重磅藥物的核心專利到期后,大量藥企就會爭相仿制,搶奪市場份額。有研究顯示,在仿制藥大量上市后的6個月時間里,價格通常會降到專利藥的20%左右,而專利藥的銷售額會下降70%,這種現象被形象地稱為“專利懸崖”。一些制藥企業在其專利藥過期后,迫于價格下跌和市場份額萎縮索性就放棄了生產,發達國家“專利懸崖”效應為仿制藥的發展提供了較大的空間。

    1.美國:“藥物替代法”奠定了仿制藥發展的法律基礎

    美國堪稱世界上仿制藥替代比較迅速和充分的藥品市場。上世紀50年代政府就制定了藥物替代法(Generics Subsitution Law),該法律的初衷是保證民眾不受假劣藥的侵擾,確保醫生處方藥的執行權。1965年美國醫保改革推出了“公共醫療補助”和“醫療保險”計劃,提出擴大仿制藥報銷比例,降低仿制藥付現費用,該計劃加速了仿制藥對原創藥的替代。進入70年代美國市場仿制藥大量出現后,為降低用藥費用,各州又制定了仿制藥替代原創藥的法律。

    1984年美國政府頒布《藥品價格競爭與專利期補償法案》(Hatch-Waxman Act),該法案的核心內容是通過加快仿制藥上市,鼓勵藥品的價格競爭,并通過延長藥品專利期來彌補由于藥品研發失去的有效專利時間。該法案極大地簡化了仿制藥的審批程序,有效縮短了仿制藥的上市時間。該法案規定“專利無效或者批準正在申請藥物不會侵犯專利”的情況下,第一個仿制申請者將擁有180天的市場獨占期,FDA不再批準相同的ANDA,首仿藥可以以新藥約50%-80%的價格銷售,并搶占市場份額,其他仿制藥只有在獨占期過后才能上市,其目的在于補償仿制藥公司在專利訴訟中所耗費的資金,激勵仿制藥向專利藥提起挑戰,從而加速仿制藥上市,降低醫療體系費用。美國政府2010年預算表明,政府致力于減少專利藥公司向仿制藥公司提供的用以推遲仿制藥的“反向支付”,保持原研藥和仿制藥的差價, 以推動仿制藥的發展。

    1984年,全美處方量中仿制藥所占比例為18%,到2015年增長到83%,仿制藥上市時間平均提前了3年,專利藥的專利獨占期平均縮短了3年,投資回報率降低了12%。以終端市場用藥金額統計,2007-2015年間品牌藥的復合增長率為4.6%,而同時期仿制藥復合增速卻高達16.2%。2015年美國處方藥總支出達到3095億美元,其中仿制藥銷售總額達到719 億美元。據IMS預計,2015-2020年,美國仿制藥市場年復合增長率將達到9.1%,2020年仿制藥的銷售額將突破1100億美元。有研究顯示,老年慢性病患者一直是仿制藥的主要消費群體,70%的仿制藥處方用在了慢性疾病的治療,其中65%用于50歲以上人群的慢性病治療,人口老齡化將促進仿制藥銷售額的快速增長和替代。

    上世紀90年代末期,美國本土的大型制藥公司紛紛利用Hatch-Waxman Act中存在的某些漏洞,極力對抗仿制藥的挑戰。2003年底美國國會又通過了一項Medicare Modernization法案,對Hatch-Waxman Act的部分細節做了修改,在保持了鼓勵仿制藥與品牌藥品行業相競爭精神的基礎上,對專利藥企業阻礙仿制藥對其專利進行挑戰的行為做出了進一步的明確規定:如專利藥企業對每個產品只能提出一次30個月的延長期申請等。

    近期美國FDA公布了一份包括36家制藥公司名單,這些公司可能都在采取行動阻止仿制藥企業獲取相關的參比制劑,試圖推遲仿制藥企業產品上市所帶來的競爭壓力。FDA公布這些信息意在公開對專利藥企業的一些“博弈策略”進行批評。諾華、輝瑞、瓦蘭特等知名企業都被列入到這份名單中,這是政府為降低處方藥價格而推出的又一新舉措。美國政府在仿制藥和專利藥上的一系列制度安排和政策法規,很好地平衡了專利藥與仿制藥公司間的利益,推動了美國專利藥和仿制藥的并行發展。

    2、歐盟國家:以法規政策助推仿制藥的使用

    歐盟許多發達國家實行高稅收高福利制度,由于人口出生率的下降,老齡化問題亦日趨嚴重,高昂的公共養老金和醫療費用支出讓一些國家政府背負著沉重的公共財政負擔。為減少醫療費用支出,一些國家紛紛出臺政策加大對仿制藥的支持力度,采取措施刺激仿制藥市場的發展。

    如英國和德國,因其政府手中握有醫療費用報銷的話語權,普遍以法律強制手段增加仿制藥的使用比例。類似于美國的《Hatch-Waxman法案》,歐洲國家在新藥品法中加入“Bolar條款”,并引入“藥房替代”的概念。歐洲仿制藥協會估算,仿制藥每年為歐盟節省大約300億歐元的醫療開支,按藥品數量計算,一半以上的歐洲市場已被仿制藥占據。

    英國2005年將常用處方仿制藥歸類為“M類”,以確保促進價格競爭。2010年英國衛生部對在初級醫療保健領域提高仿制藥使用率征求意見,意欲將仿制藥處方率從83%提高到88%,期望每年節省大約4900萬英鎊開支。德國2006年推出“醫療經濟最優化”法案,旨在通過鼓勵使用仿制藥來降低處方藥的整體價格,2007年通過立法以鼓勵大眾健康保險領域的競爭。希臘也于2011年引入藥品支出遏制措施,提出加強對仿制藥的使用率。2008年后,歐債危機下歐洲各國財政緊縮,部分國家通過大幅提高仿制藥的使用比例,從而降低醫療財政支出。法國、葡萄牙、匈牙利和西班牙等國便是使用這一手段的典型國家,這4個國家2013年仿制藥市場占有率較2008年有明顯上升,仿制藥占有率均已超過了30%,并且以年均20%左右的速度增長。

    3、日本:仿制藥替代在轉變用藥觀念和政策推動下踐行

    與其他發達國家相比,由于歷史的原因及民眾消費習慣使然,日本仿制藥的使用比例曾經一直處于較低水平。作為降低藥費支出進而控制醫療衛生總費用的重要手段之一,日本政府在仿制藥的安全性監管、處方設計和報銷方式等方面出臺了一系列相關政策,并設定了2017年之前將仿制藥的處方量占比提升到70%的目標。2005年仿制藥僅占日本醫藥市場16.8%,2015年底已經增長到56.1%,預計到2020年有望達到80%的比例。

    2013年日本醫療費用總額高達23996.53億元,其中藥費為4259.97億元,占比達到17.8%。據經合組織的測算,如果日本能夠將仿制藥的占比提升到與美國同等的水平(84%),同時再削減藥價10%左右,日本整體的藥品花費將下降一半以上。

    4、印度:專利制度保護下的仿制藥強國

    印度自上世紀50年代獨立伊始,其超過80%的醫藥市場被跨國公司所控制,99%的專利藥掌握在這些跨國公司手中。60年代印度市場上的藥價之高也曾聞名于世。為了讓印度民眾能享受到平價藥,政府采取了很多措施,其中真正讓印度制藥企業受益的是1970年政府對《專利法》的修訂。修訂后的《專利法》規定:對食品、藥品只授予工藝專利,不授予產品專利,這就意味著印度放棄了對藥品化合物的知識產權保護。制度上的寬松使得本國企業能夠獲得大量仿制藥生產許可,印度醫藥工業借此契機飛速發展,成為當今世界領先的仿制藥強國。

    印度有近3000家仿制藥企業,以歐美標準嚴格規范且高度發達的仿制藥體系,使其成為仿制藥出口大國,出口量約占全球20%。每年印度向全球100多個地區銷售低價仿制藥,美國市場上40%的仿制藥來自印度,世衛組織和無國界醫生組織每年也要采購大量的印度仿制藥。2017財年,印度藥品市場銷售總額296.1億美元,預計2020年達到550億美元,仿制藥占印度市場銷售的70%左右;預計到2020年,印度仿制藥出口額將達到400億美元。

    5、我國:仿制藥替代存在產品自身缺陷和制度設計壁壘

    我國是仿制藥大國但非仿制藥強國。在過去很長一段時間里,仿制藥的研發和生產低水平重復問題嚴重。仿制藥研發存在參比制劑要求不規范,臨床試驗監管不嚴格,技術評價體系不健全等諸多問題,直接導致仿制藥質量參差不齊,飽受詬病和質疑。許多品種難以達到與原研藥在療效和質量上一致,客觀上影響了醫生的處方行為和患者用藥習慣,無法實現仿制藥對原研藥的真正替代。2007版《藥品注冊管理辦法》實施后,藥監部門加強了對仿制藥研發注冊監管,意圖扭轉仿制藥的落后局面。但2007年之前批準的大量仿制藥只能通過質量和療效一致性評價來提升,我國真正實現仿制藥替代尚待時日。

    上世紀80年代,跨國藥企攜其優質藥品陸續進入中國市場,政府為鼓勵外資企業在華投資,給予了外資企業諸多“超國民待遇”。已過專利期的藥品被定義為原研藥,在藥品價格形成機制上具有明顯的優勢,企業基本上是自主定價,每次政府調整藥價時原研藥的降幅都非常有限。在藥品集中招標采購規則制定中,仿制藥和原研藥予區別對待,原研藥被單獨設立質量層次,通常不需要參與競標,直接就可以較高的價格中標。對于長期“以藥養醫”體制下的醫療機構而言,選擇質優價高的外資原研藥也可以合法地獲得更高的利益回報,從制度設計上仿制藥替代存在較高門檻。

    在許多發達國家,一般專利藥專利到期后,隨著仿制藥的大量上市,品牌藥的價格和市場份額都會出現明顯下降,而在我國許多國外藥品專利失效后,仍維持較高價格,銷量也未曾受到影響。以輝瑞公司的萬艾可為例,IMS數據顯示:2014年5月中國專利到期,但其在中國市場的銷量不降反增,且增幅高達47%。與國內形成巨大反差的是韓國市場,萬艾可在韓國的專利于2012年5月17日到期,第二天就有28個價格僅為萬艾可1/3的仿制藥上市,當月萬艾可銷售額銳減至43%。

    我們收集了2011-2017年國內市場上14個暢銷藥的市場銷售數據,對比了外企原研藥和國內仿制藥的市場份額變化情況。自2011年以來原研藥的市場份額除個別品種外均在下降通道中,但降幅十分有限,至2017年所有14個品種仍占據我國半壁以上江山,阿斯利康的耐信、羅氏的羅氏芬居然超過了80%,阿斯利康的雷諾考特甚至達到99%。原研藥的市場壟斷地位很難撼動,許多原研藥在專利失效后,幾乎在原研國已不見銷售,反而現在最大市場的產出地卻在中國。

    二、國產仿制藥當前的臨床地位及成因

    1. 原研藥概念為中國獨創

    國際上對藥品的分類涇渭分明,一類是專利藥(品牌藥),另一類是專利保護期過后的仿制藥(通用名藥)。原研藥的概念是我國特殊歷史時期和法規政策背景下的產物,是指過了專利保護期的品牌藥(也包括了極少部分的首仿藥),這些品種主要集中在跨國藥企。原研藥在中國不只是一個獨創的藥品類別,還被賦予了更多的政策制度上的“超國民待遇”,享受單獨定價、醫療機構招標采購單獨質量分層,從而形成了中國藥品市場上欠公平的競爭環境。

    2. 過去相當多的國產仿制藥質量與療效不及原研藥

    隨著2007年《藥品注冊管理法》的頒布實施,仿制藥的審批門檻明顯提高,審批時間由原來的80天延長到160天;對于簡單改劑型申請的技術要求有所提高,這類產品的技術合理性和研制必要性成為審評要素;強調仿制藥應與被仿藥在安全性、有效性及質量上保持一致;對過去某些無須做臨床試驗的仿制藥品種提出了必須進行臨床試驗的要求??梢哉f2007年是我國仿制藥質量標準的一個分水嶺,此前批準的大量仿制藥質量和療效明顯不及原研藥,成為制約仿制藥臨床使用的癥結所在。

    遺憾的是:2007年《藥品注冊管理辦法》雖在一定程度上規范了仿制藥的研發質量和審批程序,但仿制藥標準過低的問題仍未得到實質性解決。是否選擇原研藥作為仿制藥研究的對照藥,將直接影響仿制藥的質量和療效,可是注冊法中依然允許在無法獲得原研藥時,可選用已上市的國產仿制藥作為對照藥進行仿制研究。用仿制藥再作為仿制標準,很容易導致“越仿越不像”,藥品仿制原本就難以達到與原研藥100%的一致,而每一次仿制可能帶來一定的誤差,累加起來仿制藥就會與原研藥藥效相去甚遠。

    有業內人士稱超過70%的國產仿制藥藥效與原研藥存在差距。原CFDA藥品認證管理中心某官員曾撰文稱,國產仿制藥總體質量比原研藥相差大,有的甚至是“安全的無效藥”。究其原因是多方面的,其一,國內部分仿制藥存在研究不透徹、質量控制不嚴格以致藥效不足的情況;其二,國內不少仿制藥企業使用與原研藥不同的輔料進行生產,這也是導致仿制藥與原研藥藥效差異的原因之一;其三,有的藥企甚至為節省成本,在藥品審批環節向監管部門申報質量較高的輔料廠商,進入生產環節時,就更換為廉價、質量次等的廠商,以應對最低價中標的壓力。

    仿制藥的質量和療效也長期受到醫生和患者的廣泛詬病,嚴重影響了仿制藥的臨床使用。丁香園2014年的一項研究顯示,在2185位醫務工作者中,87.5%的人認為相較國產仿制藥,進口原研藥的質量更好;主要成分純度高、制劑穩定性好和安全性更好是醫生藥師認可原研藥的最主要原因。我國仿制藥的質量在國際上也飽受爭議,成為制約國產仿制藥走出國門的軟肋,即使價格便宜在世衛組織為救濟一些貧窮國家的藥品招標中也難尋中國藥品中標的身影。

    3.    仿制藥價格明顯低于原研藥

    外資原研藥價格明顯高于國企仿制藥,價格相差少則數倍,多則數十倍?;叩脑兴巸r格有其形成的歷史環境和法規政策背景。2000年11月,國家計委發布的《藥品政府定價辦法》中第六條規定:區別GMP與非GMP藥品、原研制與仿制藥品、新藥名優藥品與普通藥品定價,優質優價。該辦法的第七條又提出了單獨定價的辦法,只要企業生產的產品有效性和安全性明顯優于或治療周期和治療費用明顯低于其他企業生產的同種藥品的,就可以向定價部門申請單獨定價。這兩條規定基本奠定了對原研藥的政策傾斜,原研藥享受起了價格高高在上的“超國民待遇”。

    關于原研藥是否應該持續享受單獨定價政策,在業界一直爭論不休。2010年6月,國家發改委曾制定《藥品價格管理辦法(征求意見稿)》,試圖取消原研藥單獨定價的特權,但這個管理辦法始終未見落地。

    在《藥品政府定價辦法》中,對原研藥與國產仿制藥的價格差是做了明確規定的:已過發明國專利保護期的原研制藥品比GMP企業生產的仿制藥品,針劑差價率不超過35%,其他劑型差價率不超過30%。從這個文件表面看,原研藥與國產仿制藥的價格差似乎并不應該是現狀中的這樣打。原因是:為緩解百姓“看病貴”的問題,發改委曾先后出臺了30多個降價的文件,每次降價的幅度在20%-30%之間,而且仿制藥經歷了多年的惡性競爭,許多企業為能中標都采取了“自殺性”的降價,造成一些國產藥的中標價已經明顯低于真實的成本,甚至不少企業只好采取“偷工減料”的違法行為,進一步降低了國產仿制藥的信譽。而原研藥大都由于在招標中獨家位于高質量分組中,所以價格依然堅挺。周而復始,就從而形成了目前巨大價差的局面。

    我們收集了2018年最新的藥品中標價信息,摘取了部分產品原研與仿制藥的價格,可以看出價差控制在政府規定范圍內的品種十分有限,價格相差最大的接近100%。

    改革開放近40年來,外資企業為中國醫藥經濟的發展作出的巨大貢獻是有目共睹的,不可否定??鐕幤笞畛踹M入中國時給國內醫藥行業注入了新鮮活力,醫生處方有更多的選擇權和更好的治療方案,百姓對外資專利藥和品牌藥有了獲得感,制藥企業更是有機會學習外資企業的市場營銷、學術推廣經驗。但與此同時,當初為了吸引外資而制定的國家和地方的種種優惠政策隨著時間的推移、經濟的發展,并未及時進行必要的修正,反而造成了越來越多的不公平,即違背了市場公平競爭的規則,也不利于進一步提高我國對外開放。直接造成我國國家社保和百姓居然比香港、臺灣和日本等發達地區與國家為過期專利藥支付了更高的使用成本。

    以國產仿制藥吉非替尼(商標名:伊瑞可)為例,伊瑞可于2016年12月獲CFDA批準上市,2017年2月進入全國醫保目錄,同時于2017年底作為第一批產品通過一致性評價,在肺癌一線用藥市場,伊瑞可目前銷量份額接近20%,而原研產品易瑞沙的份額達37%。從價格上來說,經過慈善贈藥和醫保報銷,使用伊瑞可的患者全治療周期自付不到8000元,易瑞沙則為1.4萬元,高出6000元;醫保報銷金額前者為3.1萬元,后者為5.6萬元,醫保多支付2.5萬元。對于醫保機構和患者而言,伊瑞可在性價比上的優勢非常明顯,但顯然仿制藥替代不夠充分,醫院覆蓋面也還有待提升。

    4.  招標采購、醫保支付與原研藥區別對待

    我國自開啟醫療機構集中招標采購之初,在各地的藥品招標采購制度設計中,原研藥與仿制藥就不在同一個通道競價,而是被人為地劃成兩個競價序列,隔開了競爭關系。許多省份在醫保支付政策上是“原研藥一路綠燈,國產藥品重重阻力”的狀態。原研藥可以通過各種方式進入醫保目錄,順利掛網、招標、進入醫療機構,但通過了一致性評價的國產藥品目前依舊受掛網進度、各省份醫保政策執行進度等各方面的限制,仍在醫療機構外“徘徊”。

    即使產品進入醫療機構,待遇也是各有不同。一些原研藥品可通過國家談判與醫療機構直接簽訂采購合同。按照相關文件要求,“明確采購數量,按談判價格直接網上采購。采購周期內,醫療機構的采購數量暫實行單獨核算、合理調控”。這意味著,該類原研藥品不占醫院“藥占比”,單獨核算;而國產仿制藥即使通過一致性評價,產品仍要占醫院“藥占比”,因此醫院在選擇上也會有所顧慮。

    5. 品牌影響力遠不及外資原研藥

    跨國藥企自進入中國市場,以其強大的資金優勢和品牌傳播經驗,通過多種渠道開展企業和產品品牌的傳播。通過開展不同形式的學術會議,以及醫藥代表的專業化、學術化的拜訪來達到改變專家和醫生的學術觀念、處方習慣,從而最終達到所推廣產品銷量提升的目的。

    跨國藥企也非常擅長公益營銷。公益活動是讓企業較易贏得大眾認同的一種方式,它常常成為企業用來提升形象、提高業績的一種策略。外資可以連續數年投入公益活動,其疊加和長期效應帶來了社會和經濟雙重效益,公眾對企業的信任是企業取得經營成功的關鍵因素之一。例如:輝瑞公司專門設立了“全球志愿者”項目,利用員工的專業特長優勢,與項目所在地的非政府組織就重大傳染性疾病開展合作,提供技術支持、專業培訓和輔導;百特公司推行的“社區志愿者全球服務”的全球公益項目,宣布在一年內由其全球員工提供15.6萬小時的帶薪志愿服務。長期與系統性地實施這種策略,能夠給企業的品牌和經營帶來益處。

    患者教育在一定程度上起到了向公眾普及疾病預防治療知識,傳播健康理念及其他資訊的作用。對患者產生潛在影響的同時,企業也可以獲得較高的社會知名度和美譽度。如,全球最大的胰島素生產商諾和諾德公司,在中國開展了一系列的糖尿病健康教育活動,潛移默化地影響了患者的消費心理,對市場份額的提升起到了關鍵作用。

    外資藥企在中國市場耕耘多年,其品牌影響力已經讓國內企業不可企及。國內企業以仿制藥推廣銷售為主,而且大多數企業采取代理商經銷模式,能夠投入品牌建設的資金十分有限,過去更多采取的是帶金銷售的模式,而這條路已經走到盡頭。

    三、仿制藥一致性評價的進展情況

    仿制藥一致性評價是指對已經批準上市的仿制藥,按照與原研藥質量和療效一致的原則,分期分批進行質量一致性評價,其目的是迫使仿制藥需在質量與療藥上達到與原研藥一致的水平。

    仿制藥一致性評價并非我國獨創,一些發達國家也都開展過類似的評價研究。美國FDA于1971年啟動仿制藥生物等效性評價,歷時十年,淘汰了近6000種藥品;FDA實施的仿制藥計劃(Generic Drugs Program),針對仿制藥進行嚴格審查以確保其達到以上標準,除每年對生產廠商進行的3500次檢查外,在仿制藥批準上市后,FDA還會進行持續的安全性監測。1975年,英國藥監部門對1968年藥品法出臺之前批準上市,并且沒有經過任何獨立的藥品安全性和有效性資料審查的36000種藥物進行評價審查;1997年日本啟動了“藥品品質再評價工程”,至今完成了約730個品種的再評價工作。

    1.  仿制藥一致性評價已經上升國家戰略層面

    2012年1月國務院發布《國家藥品安全“十二五”規劃》,提出對2007年《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價,開啟了我國仿制藥一致性評價的序幕。2015年8月國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》,明確指出要加快仿制藥一致性評價。CFDA隨即出臺一系列配套政策,根據一致性評價規劃,2018年底前要完成289個品種的一致性評價,沒有通過的將注銷藥品批準文號。2016年3月5日,國務院辦公廳印發的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)正式對外公布,標志著我國仿制藥質量和療效一致性評價工作全面展開。

    國務院和醫藥監管部門就仿制藥一致性評價共出臺近10個文件,其中國務院就直接參與了7個文件的相關制定與發布指導意見,體現了黨和政府對這項工作的高度重視,表明了政府為扭轉我國化學制劑行業落后局面的決心,仿制藥一致性評價業已成為國家推進醫藥行業供給側結構性改革的重大舉措,也必將推動整個醫藥行業技術水平的升級。

    2.   行業監管部門在技術操作層面予以支持

    仿制藥一致性評價是一項復雜、長期的系統工程,開展仿制藥一致性評價對于藥監部門和制藥企業來說都是一項全新的挑戰。企業層面需要一定的資金、人力和時間成本投入,進行質量攻關、工藝改進和技術提升。監管部門需要統一部署,提供標準技術操作規范和要求,制定評價標準和評價方法,只有參與各方積極溝通、密切配合,才能平穩推進一致性評價的進展。自仿制藥一致性評價啟動以來,CFDA先后發布了近30個技術指導原則和相關技術標準文件,對于企業開展研究起到了較好的技術支撐作用。

    仿制藥一致性評價中參比制劑的選擇至關重要,將直接影響最終的評價結果,是企業首要解決的問題。2017年3月13日CFDA發布第一批參比制劑目錄,至2018年5月27日共發布14批參比制劑目錄,共1069條參比制劑信息,涉及596個品種(以通用名計),995個品規。參比制劑品種認可的標準有三個:美國橙皮書收載品種、日本橙皮書收載品種、歐盟藥典標準。

    3.   地方政府支持本地區藥企開展仿制藥一致性評價

    仿制藥一致性評價于制藥企業而言是一項需要在財力、人力和時間上做出較大投入的工作,尤其對于擁有眾多仿制藥批文的企業。近兩年,僅生物等效性試驗費用就翻了近10倍,加上前期藥學研究,一個項目需要至少500萬元,如果產品適應癥是腫瘤等特殊產品,一個項目投入可能會接近或超過1000萬。為鼓勵企業通過仿制藥一致性評價,全國多個省、市舉地方財力支持本地區企業。北京、重慶、四川等十多個省區在全省范圍內制定了補助政策;???、成都、新鄉等十余個城市制定了地市層面的補助政策。

    地方政府采取了多種形式進行補償:①現金補助,一般在50-600萬元之間,最高的是安徽亳州補助600萬元。大部分是省、市兩級給予補助;②銷售額補助,通過一致性評價后按照銷售額大小設定補助金額,如:阜陽市規定銷售額達到1000萬元的給予30萬元補助;③協調BE資源,協調臨床基地,對承接市內藥品生物等效性試驗的機構,在藥品通過一致性評價后,按照每個批文給予適當補助。

    4.   一致性評價工作進展緩慢,很難達到預期

    2016年5月國家食藥監局發布關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告(2016年第106號),公布了《2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》,共涉及289品種17740個批準文號。這批口服固體制劑品種均為2007年10月1日前批準上市的基藥,審批注冊標準也是依據的舊版《藥品注冊管理辦法》,存在問題較多。經過各方兩年多的努力,國家食藥監局終于在2017年12月公布了第一批通過仿制藥質量和療效一致性評價的品種名單,至今年5月共發布四期公告,通過一致性評價的共有目前共有41個藥品品規(實為25個品種)通過一致性評價。這些品種涉及到的國內企業共有18家,包括石藥集團、揚子江藥業、華海藥業、正大天晴等國內領先的大型制藥企業;涉12家外資企業的23個知名品牌藥。

    從具體品種看,大多品種都具有較高的市場份額,隨著一致性評價的進行,相關品種的市場競爭格局將迎來新的變化,如江西青峰的恩替卡韋、北京嘉林的阿托伐他汀鈣片等,將對原研競品形成不小的沖擊。

    根據目前受理申請情況和評價進度,IQVIA對一致性評價進展也進行了預計,2018年289個品種中50%將開展BE試驗,到2019年底,預計70%的品種將完成一致性評價,全部289個品種要完成一致性評價可能要在2020年以后。但距離完成289個品種的一致性評價進度還有很大差距。

    四、仿制藥替代將在新醫保制度改革中發揮重要作用

    國務院新一輪機構改革方案成立國家醫療保障局,主要職責是:擬訂醫療保險、生育保險、醫療救助等醫療保障制度的政策、規劃、標準并組織實施,監督管理相關醫療保障基金,完善國家異地就醫管理和費用結算平臺,組織制定和調整藥品、醫療服務價格和收費標準,制定藥品和醫用耗材的招標采購政策并監督實施,監督管理納入醫保支出范圍內的醫療服務行為和醫療費用等。

    5月31日,國務院機構改革方案出臺兩個月后,國家醫保局正式掛牌,標志著我國醫療保障體系發展乃至整個醫藥衛生體制改革開啟了新征程,將從藥品采購源頭到臨床治療的費用管控,最后到醫?;鸬暮侠碇Ц?,形成三位一體的完整監管體系,解決過去由于治療用藥費用標準、醫療保險報銷等職能分屬不同部門管理造成的國家醫療保障和醫療機構間的矛盾。對于改革和完善城鄉居民統一的基本醫療保險制度,確保有限的基本醫保資金合理有效使用、且安全可控,統籌推進醫療、醫保、醫藥“三醫聯動”改革,更高效率地保障廣大參保人員的基本醫療需求具有重大意義。

    新醫保局的誕生,雖然集籌資、定價、招標、使用監管和支付的權力為一身,為進一步深化醫改提供了符合基本邏輯的組織保障,但在當前我國缺乏《國民健康保障法》和《藥師法》立法的制度保障下,在尚未建立公立醫院營收合理補償的機制下,醫保如何向醫療機構購買優質的服務和向產業購買優質的產品?醫保如何用有限的基金為百姓提供盡可能多的醫療保障?醫保在確?;鸢踩那疤嵯虏粩嗵嵘U闲б??將成為不可回避的難題,而且也將直面醫?;疬\營安全的難題,新醫保局一定會在控費上率先發力。

    醫保局除應重拳出擊醫保支付中的各種違法亂象,嚴厲打擊各種形式的騙取醫?;鹦袨?,重點管控醫生誘導患者需求的行為,以及醫療機構偏好過度醫療服務等現象外,隨著醫保單病種付費和DRG付費制度的推進,臨床路徑對接核算標準成本的實行,仿制藥替代無疑是一個行之有效的途徑,也是發達國家的普遍采取的做法。隨著越來越多的品種通過一致性評價,為我國臨床用藥中高品質仿制藥替代原研藥提供了有力保障。

    以阿司匹林腸溶片為例,臨床上廣泛應用于預防和治療心腦血管疾病,是中老年人常用的預防治療藥物。2017年,該品種國內市場的銷售總額約為37億元,其中拜耳公司的拜阿司匹林占據了81%的市場份額,銷售額達到30億元,國內眾多生產企業中沈陽奧吉娜公司銷售了4億元,其他企業的銷量已十分有限,即使是為拜爾提供達國際標準原料藥的山東新華銷售額僅為3000萬元。同為阿司匹林腸溶片,拜阿司匹靈100mg*30片的價格是18.8元/盒,而國內企業生產的50mg*100片價格一般在3.5元/盒左右,價格相差巨大!臨床用藥中類似這種原研藥價格明顯高于仿制藥、市場居壟斷地位的藥物還大量存在,如高血壓治療藥苯磺酸氨氯地平、抗腫瘤藥卡培他濱片、糖尿病治療藥鹽酸二甲雙胍等等。如果臨床上能夠實現通過一致性評價的阿司匹林腸溶片仿制藥對拜阿司匹林的替代,即便仿制藥價格適當上調,也可以為醫保節省一大筆費用,同時減輕患者自費負擔和大大提升了百姓的可及性,前提是醫保部門應協調藥監局與衛健委盡快出臺相關政策和制度,以推進仿制藥對原研藥的替代。

    1.    盡快制定和出臺醫保支付價格

    根據國家賦予的基本職能,新醫保局將成為醫藥市場的最大購買方,承擔制定和調整藥品、醫療服務價格和收費標準,制定藥品和醫用耗材的招標采購政策并監督實施等工作,在藥品定價及議價中的強勢地位得以提升。隨著醫保支付制度改革提速,將采取藥品中標價格與醫保支付標準緊密捆綁的方式進一步降低虛高的藥品價格。

    醫保局應加快制定醫保藥品支付標準,通過一致性評價的仿制藥與原研藥使用同一支付標準,并適當上調國產仿制藥的價格,與未通過一致性評價的品種區別對待,盡快形成全國各地統一的藥品醫保支付價,而非以各地不同的中標價作為支付標準。要充分發揮基本醫療保險制度的激勵和約束作用,鼓勵醫療機構使用國產優質仿制藥,以促進仿制藥替代。

    合理上調國產通過一致性評價仿制藥的支付價的理由如下:首先,通過一致性評價的研發成本一般在1000萬元左右,關鍵要想實現與原研藥在藥學與臨床療效保持一致,必然在原輔料與生產工藝上要做大幅必要的提升,故制造成本普遍都有一定提升;其次,過去多家國產低品質仿制藥在多年的惡性競爭下,為確?!白畹蛢r”中標,許多中標價已遠遠背離成本,不但臨床療效差,而且藥物安全性和合規生產都不能持續保障。所以,應借助醫保支付價談判確定原研藥與通過一致性評價的國產仿制藥為同一支付價,原研藥與仿制藥的一降一升,不但總額并未增添醫保的負擔,而且鼓勵與扶持了國產仿制藥的升級換代,也在醫保支付總額下降的前提下,通過仿制藥替代可以為百姓患者提供更多的用藥機會。這是一項利國利民的好舉措,而且里外經濟也合算。

    1.  調整和優化藥品集中招標采購規則和流程

    隨著通過仿制藥一致性評價品種和企業的逐漸增多,藥品招標采購應該從制度設計上給本土高品質仿制藥以相對公平的競爭環境,包括按藥品通用名編制招標采購目錄,在招標體系中與原研藥公平競爭,中標后可以直接掛網和采購,要求醫療機構打破“一品雙規”陳規,使通過一致性評價的仿制品能夠迅速替代未通過評價的品種,提高廣大參保人員對國內優質仿制藥的獲得性。

    2. 建立基本醫療保險藥品目錄動態調整和價格談判機制

    我國基本醫療保險藥品目錄以往都是四年調整一次,現有的藥品目錄品種基本上能夠滿足臨床治療需求,但隨著我國經濟的持續發展和百姓收入的增長,也有進一步擴大支付范圍和提高用藥水平的需要。盡快啟動建立藥品的動態調整機制,盡可能把更多臨床價值高、治療急需的藥品納入支付范圍,既有效提高患者用藥水平,又通過談判方式把價格降下來,減輕患者的負擔。

    對于臨床治療必需、藥品療效確切,但價格較為昂貴的專利和獨家藥品,要探索建立談判準入機制和評審專家體系,將符合條件的藥品列入藥品目錄并向社會公示,按相關程序組織價格談判,最終將達成一致的品種納入醫?;鹬Ц斗秶?,在更好保障參保人員臨床用藥需求的同時,保證基金平穩運行,逐步實現醫保用藥的全流程監管,發揮醫療保險支持藥物創新、促進醫藥產業發展的作用。

    五、仿制藥一致性評價要達到多方共贏的目標

    1.    國家和地方配套政策陸續出臺

    2018年4月國務院辦公廳印發了《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》(以下簡稱《意見》),從“促進仿制藥研發、提升仿制藥質量療效、完善支持政策”三方面出臺15條指導意見?!兑庖姟芬蠹涌焱七M醫保藥品支付標準的制定,與原研藥質量和療效一致的仿制藥按原研藥相同標準支付。

    《意見》提出,要完善支持政策,推動高質量仿制藥盡快進入臨床使用,及時納入采購目錄,藥品集中采購機構要按藥品通用名編制采購目錄,促進與原研藥質量和療效一致的仿制藥和原研藥平等競爭。

    《意見》強調,促進仿制藥替代使用。將與原研藥質量和療效一致的仿制藥納入與原研藥可相互替代藥品目錄,在說明書、標簽中予以標注并及時向社會公布相關信息,便于醫務人員和患者選擇使用。

    《意見》的出臺對以仿制為主的本土藥企來而言,迎來了重大利好的發展新時期。無論從研發注冊、稅收優惠及醫保政策上,國內企業都將得到政策的全力支持與眷顧。以專利藥和原研藥在中國市場上享受定價招標等諸多優厚待遇的外資藥企,未來可能將面臨專利新藥降費、專利被強仿、原研藥與國產仿制藥同臺競爭等諸多挑戰。

    為了鼓勵企業盡快開展仿制藥一致性評價,今年以來已經至少有13個?。ㄗ灾螀^、直轄市)出臺針對通過仿制藥一致性評價的配套支持新政。措施覆蓋到招標采購、醫保報銷和臨床使用等重要環節,地方政府鼓勵政策的力度和進度都好于業界預期。如未來各地政策都能夠順利落實,將對已經通過仿制藥一致性評價的企業和品種帶來積極影響。

    截止今年5月,盡管已經有19個?。ㄗ灾螀^)把通過一致性評價的仿制藥和原研藥放在同一級別和質量層次進行招標,但在具體執行過程中招標并不順利、中標后醫院不采購、臨床不使用的情況時有發生,各級政府的相關激勵政策在一些地方并未得到真正落實。以廣東省佛山為例,該市人社局發布了《佛山市公立醫療機構藥品集中采購實施方案》征求公眾意見,但對于意見反饋中“對通過一致性評價的藥品品種,醫療機構要優先采購并在臨床中優先選用”的鼓勵政策并未采納,完全背離了國務院的精神。其解釋是:“應尊重醫療機構臨床選擇”,這一結果給通過一致性評價的藥企潑了一瓢冷水。在醫療機構采購和臨床使用上,雖有政策鼓勵優先采購在先,但是否采購和會否使用的決定權則在醫療機構和醫生手上,這給通過一致性評價的藥企市場營銷策略和學術推廣模式提出了新的挑戰。這些只能依賴醫保支付的手段進行糾偏!

    1.  醫療主管部門應積極鼓勵使用通過一致性評價的仿制藥

    衛健委應盡快出臺鼓勵醫療機構使用國產優質仿制藥的政策和激勵措施,進一步推動仿制藥的替代,加大對臨床用藥的監管力度。醫療機構根據臨床用藥特點和需求盡快制定仿制藥替代品種目錄,將質量和療效一致的仿制藥納入與原研藥可相互替代藥品目錄,在說明書、標簽中予以標注,強化藥師在藥品調劑中的作用。制定和落實按藥品通用名開具處方的規定,除特殊情形外,處方上不得出現藥品商品名。充分發揮優質仿制藥在臨床路徑管理、DRG和單病種付費設計中的成本優勢,實現最佳效益成本控制治療方案,有效管控醫療成本。在按政策向艾滋病、結核病等患者提供免費藥物時,應優先采購使用國產優質仿制藥。

    2.  藥監部門進一步強化行業監管

    后仿制藥一致性評價時代,強化行業監管至關重要。藥監部門要加大各項檢查力度,尤其是對企業飛行檢查力度,以推動企業嚴格并持續合規生產,促進企業生產管理水平的持續提升,嚴防一致性評價變為“一次性”評價。藥品雖然通過了質量和療效一致性評價,但其生產過程中原輔料和包材等均可能對質量產生較大影響,引起產品質量波動,藥監部門應積極開展相關標準補充和修訂,確保仿制藥質量平穩提升產業技術升級。

    結束語

    通過仿制藥質量和療效一致性評價,全面提升仿制藥的質量標準是根本,但其更加深遠的意義是有利于國家大健康戰略的實施。仿制藥一致性評價是政府推進醫藥行業供給側結構性改革的重大舉措,有利于淘汰落后產能,提高國產仿制藥整體水平和市場競爭力。隨著仿制藥一致性評價的推進,更多的企業和品種會陸續通過一致性評價,將從實質上改變我國仿制藥行業的長期落后局面。隨著高品質仿制藥對原研藥的替代,將逐步實現醫保機構、醫療機構、患者和仿制藥廠家多方共贏的局面。

    醫保機構通過高品質仿制藥替代昂貴的進口原研藥和專利藥,可以緩解醫保資金緊張壓力,使有限的醫保資源更加高效使用;醫療機構通過實現仿制藥對原研藥的替代,可以有效解決“藥占比”、單病種控費等醫療成本核算問題;患者對于國產高品質仿制藥可獲得性提高,減輕了自費醫療負擔;高品質仿制藥廠雖然通過一致性評價投入了一定的研究費用,但從長遠看,如果產品能夠與原研藥在同一個層面競爭,價格適當上調,臨床使用量增加,也必將獲得應有的利潤回報。通過仿制藥質量全面提升并達到多方共贏的目標,尚需要多方的共同努力,同時也需要政府有關部門的宏觀調控和政策積極引導。

    以上建議僅供新醫保局參考,我們支持醫保利用集中買單的強大支配能力,努力探索購買優質醫療服務和高品質醫藥產品,努力提升廣大患者的醫療保障水品;我們支持合理的控制醫保支出,確?;鸬陌踩?、高效運行,但應抓重點、講科學,切忌簡單粗暴,控費的終極目的還是要為人民提供更多的保障機會。

     

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